Causas y diagnóstico del Síndrome de Alagille

¿Qué causa el síndrome de Alagille?
El síndrome de Alagille es un trastorno autosómico dominante (esto significa que la persona sólo necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad)

Un niño que tiene un padre con el síndrome de Alagille tiene una probabilidad del 50% de desarrollar el trastorno. La mayoría de las personas con síndrome de Alagille tienen una mutación o defecto en el trastorno autosómico dominante Jagged1 (JAG1). Las mutaciones en el gen NOTCH2 se observan en menos del 1% de las personas con síndrome de Alagille.

Además de heredarse de alguno de los padres existe la posibilidad que el Síndrome sea de novo, esto quiere decir que aparece por primera vez en la familia, ni los padres ni abuelos presentan esta alteración.

¿Cómo se diagnostica el síndrome de Alagille?
Debido a que los síntomas del síndrome de Alagille varían y debido a que el síndrome es tan raro, el trastorno puede ser difícil de diagnosticar. El médico llevará a cabo un examen físico completo para buscar los síntomas clínicos de la enfermedad. Si el síndrome de Alagille se sospecha, el médico ordenará una o más de las siguientes pruebas y exámenes:

• Análisis de sangre para comprobar la función hepática y el estado nutricional
• Ecografía abdominal para buscar la ampliación del hígado y para descartar otras condiciones
• Biopsia hepática para comprobar si hay una disminución del número de conductos hepáticos
• Examen de cardiología para detectar problemas cardíacos
• Examen del ojo para detectar embriotoxon posterior
• Radiografía de la columna vertebral para detectar anomalías
• Exámenes de los vasos sanguíneos y los riñones para detectar anomalías

Para hacer un diagnóstico de síndrome de Alagille, la biopsia hepática debe ser positiva  y se requiere la presencia de tres de los siguientes síntomas por lo general:
• Los síntomas del hígado
• Anomalías del corazón o soplos
• Anomalías esqueléticas
• Embriotoxon posterior
• Rasgos faciales típicos del síndrome de Alagille

El médico también puede tener una muestra de análisis de sangre en busca de la mutación del gen JAG1. La mutación del gen se puede identificar en un 95% de las personas con un diagnóstico de síndrome de Alagille basándose en signos y síntomas. Una persona también puede ser diagnosticado con síndrome de Alagille si la mutación del gen JAG1 solo está presente, incluso cuando no hay síntomas principales del trastorno son evidentes.

El médico puede referir a una persona con sospecha de síndrome de Alagille a un genetista, un médico especializado en trastornos genéticos a revisar los resultados y ayudar con el diagnóstico. El genetista y un consejero genético pueden reunirse con miembros de la familia para revisar la historia médica familiar y proporcionar información. Una vez que una persona es diagnosticada con el síndrome de Alagille, los padres pueden hacerse la prueba de la mutación del gen JAG1. Los hermanos y otros miembros de la familia también pueden ser probados. Los especialistas discuten la posibilidad de que miembros de la familia y la descendencia tendrá la mutación. Las pruebas prenatales se encuentran disponibles en centros especializados.

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Lucas fue hospitalizado a los 2 meses porque estaba desnutrido, debían realizarle la biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de Alagille y además había que operar su hernia inguinal. Fueron momentos difíciles pero esa “estadía” en el hospital sirvió para que repuntara en su peso y de una vez por todas supiéramos efectivamente de que estaba enfermo. Con el diagnostico comenzó el recorrido a las consulta con los distintos especialistas, una verdadera locura pero uno termina por acostumbrarse.

En la primera consulta con la genetista nos hizo muchas preguntas personales para ver si por parte de la familia podría Lucas haber heredado el Síndrome, posterior a eso nos envío a realizarle 2 exámenes de sangre que salieron normales:

- Cariotipo de sangre periférica. Entre varias cosas sirve para confirmar Alteraciones del crecimiento y desarrollo: anomalías congénitas, dismorfias, retraso madurativo y/o del crecimiento, anomalías del desarrollo sexual, retardo mental. Muerte neonatal sin diagnóstico. Alteraciones de la fertilidad: amenorreas, oligo-azoospermias, infertilidad, pérdidas reproductivas recurrentes, abortos espontáneos. Antecedentes familiares de patología genética, hijo previo con malformaciones, hijo previo fallecido sin diagnóstico.

- Fish: se puede usar para detectar cambios específicos en los cromosomas.

Para confirmar si el Síndrome fue hereditario o de novo es necesario hacer otros exámenes genéticos, lamentablemente aquí en Chile no hay laboratorios que realicen estas pruebas, por lo que hay que enviarlas a Estados Unidos.

Hay dos tipos de Exámenes:

Nivel 1 incluye los análisis de la secuencia de los exones 1-6, 9, 12, 16, 17, 20, 23 y 24, valor US$ 1.700 aprox.

Nivel 2 abarca análisis de secuenciación de los exones restantes del gen JAG1 (7, 8, 10, 11, 13-15, 18, 19, 21, 22, 25 y 26). Valor US$  1.550.- aprox.

La genetista nos explicó que el examen debe constar de estas 2 partes ya que el nivel 1 busca la falla genética en el hijo y si no hay resultados se pasa a examinar la sangre de los padres.

A ese costo se le debe sumar el costo de envío US$ 100 aproximadamente.

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What causes Alagille syndrome?

Alagille syndrome is an autosomal dominant disorder, meaning it can be inherited from one parent who has the disorder. A child who has a parent with Alagille syndrome has a 50 percent chance of developing the disorder. Most people with Alagille syndrome have a mutation, or defect, in the Jagged1 (JAG1) gene. Mutations in the NOTCH2 gene are seen in less than 1 percent of people with Alagille syndrome.

How is Alagille syndrome diagnosed?

Because the symptoms of Alagille syndrome vary and because the syndrome is so rare, the disorder can be difficult to diagnose. The doctor will perform a thorough physical examination to look for clinical symptoms of the disorder. If Alagille syndrome is suspected, the doctor will order one or more of the following tests and examinations:

•blood tests to check liver function and nutritional status

•an abdominal ultrasound to look for liver enlargement and to rule out other conditions

•a liver biopsy to check for a decreased number of hepatic ducts

•a cardiology examination to check for heart problems

•an eye examination to check for posterior embryotoxon

•an x ray of the spine to look for abnormalities

•examinations of the blood vessels and kidneys to check for abnormalities

To make a diagnosis of Alagille syndrome, a positive liver biopsy and the presence of three of the following symptoms are usually required:

•liver symptoms

•heart abnormalities or murmurs

•skeletal abnormalities

•posterior embryotoxon

•facial features typical of Alagille syndrome

The doctor may also have a blood sample tested to look for the JAG1 gene mutation. The gene mutation can be identified in 95 percent of people with a diagnosis of Alagille syndrome based on signs and symptoms.2 A person can also be diagnosed with Alagille syndrome if the JAG1 gene mutation alone is present—even when no major symptoms of the disorder are evident.

The doctor may refer a person suspected of having Alagille syndrome to a geneticist—a physician who specializes in genetic disorders—to review the findings and assist with diagnosis. The geneticist and a genetic counselor meet with family members to review the family medical history and provide information. Once a person is diagnosed with Alagille syndrome, the parents may be tested for the JAG1 gene mutation. Siblings and other family members may also be tested. The specialists discuss the likelihood that family members and offspring will have the mutation. Prenatal testing is available at specialized centers

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Lucas was hospitalized for two months because he was malnourished, had Give you liver biopsy to confirm the diagnosis of Alagille and also had to operate his inguinal hernia. They were difficult times but that "stay" in the hospital served to pick up in weight and once and for all we knew he was sick indeed. Since the diagnosis began the journey to the consultation with various specialists, a real crazy but you end up getting used.

In the first consultation with the geneticist made many personal questions to see if by the Lucas family may have inherited the syndrome, after that we send to Give you two blood tests were normal:

- Peripheral blood karyotype. Among several things served to confirm alterations in growth and development: congenital anomalies, dysmorphic features, developmental delay and / or growth, sexual development abnormalities, mental retardation. Neonatal death undiagnosed. Impairment of Fertility: amenorrhea, oligo-azoospermia, infertility, reproductive losses recurrent spontaneous abortions. Family history of genetic disease, previous child with malformations, previous child died undiagnosed.

- Fish: Can be used to detect specific changes in chromosomes.

To confirm whether the syndrome was inherited or de novo must make other genetic tests, unfortunately here in Chile there are laboratories that perform these tests, so you have to send them to the United States.

There are two types of tests:

Level 1 includes sequence analysis of exons 1-6, 9, 12, 16, 17, 20, 23 and 24, $ 1,700 value approx.

Level 2 includes sequencing analysis remaining exons of the gene JAG1 (7, 8, 10, 11, 13-15, 18, 19, 21, 22, 25 and 26). Value U.S. $ 1550. - Approx.

The geneticist explained that the review should consist of these two parts as the level 1 finds the faulty gene in the child and if no results are going to examine the blood of parents.

To this cost must be added the cost of sending U.S. $ 100 approximately